2016年06月05日

○○は一日にしてならず

ちょっと古いのですが、2005年のRheumatologyに掲載されたMechanism of inflammation in goutというreviewを読みました。

痛風発作の滑膜での組織学的特徴は線状過形成および好中球、単球、リンパ球の浸潤です。誘因は外傷、手術、併存疾患、アルコール多飲(耳が痛い!)や尿酸代謝に関与する薬剤などです。それらが尿酸ナトリウム結晶の新生を促進したり、すでに関節内に沈着した結晶からの単結晶遊離を促進したりします。関節内への結晶沈着には局所体温やPHも関与しているらしい(過度の運動やストレスが関与するというのがここからわかる)。また面白いのは関節内のデブリが核となって結晶が大きくなっていく可能性があること。慢性の炎症が関節内にあればより起こりやすくなるということの裏付け?あんなにきれいな雪の結晶もその核にはちりやほこりを持っているのと似ていて面白く感じます。尿酸ナトリウム結晶に伴う炎症誘発の開始には肥満細胞の脱顆粒が絡んでいるとのこと。ということはmast cellの脱顆粒を防ぐことができれば、痛風発作のtriggerを抑える可能性があるかもしれない。クロモグリク酸、インタール®を内服しておくべきでした?肥満細胞がTNF-αを含む炎症性メディエーターを放出することにより下流に炎症カスケードが展開されていきます。

では次のステップ。何かで炎症が誘発されれば、必ず血管内皮が絡みます。血管内皮が活性化されるともちろん白血球が遊走してきます。その機序は、まずいつものパターンで血管のトーヌスがさがり、血流が増える。そして血管透過性が亢進する。ん?どこかで聞いた話ですね。そして白血球の組織浸潤!白血球が血管内皮に取りつくためにはE-selectin, I-CAM1, V-CAM1などの発現が必要ですがこれは肥満細胞から放出されたTNF-αがもたらします。そしてこれら一連の炎症は白血球が尿酸ナトリウム結晶と接触、活性化されることによりさらに増強される。おそらくこの白血球による悪循環を抑制するのがコルヒチンなのでしょう。さらにC5a等の補体系、S100タンパク、IL-8などがからんで、白血球の動員が促進されていくこととなります。コストの面から全く適応はありませんが、理論的には分子標的薬やシベレスタットが痛風に効く可能性があると考えられます()。では白血球の動員のあとどんな因子が局所炎症を増強してゆくのか?ここにもT0ll-like receptorが絡んでいるらしい。局所の関節炎が進むとともにその周囲や全般的な急性期炎症を増強していくこととなる。補体はというと普段は関節内にはあまりいないらしい。ところが痛風発作中の関節内は補体活性が著しく上がってくるとのこと。古典的経路、副経路ともに活性化されるようです。面白いのは古典的経路の活性化には一般的に免疫グロブリンの介在が必要なのに、痛風においてはグロブリンがなくても直接C1が活性化されること。また活性化に伴い、C3も活性化し、これがリガンドとなって白血球が取り付きIL-8産生を促し、炎症部位への好中球遊走を促進することとなる。キニノーゲンとその分解産物であるブラジキニンも尿酸ナトリウム結晶に対する炎症を助長する因子として重要とのこと。ブラジキニンは結晶上でキニニーゲンから産生され、血管内皮細胞を活性化し、血管拡張をきたすとともに血管透過性およびアラキドン酸の分解を亢進する。ブラジキニンは痛覚神経終末を刺激し疼痛を発生させる。またアラキドン酸分解によって生じたプロスタグランジンはこの疼痛閾値をさらに下げることとなる。また非ミエリン神経線維は刺激を受けるとサブスタンスPを放出するが、これも血管拡張、血漿流出、白血球誘導、好塩基球脱顆粒、プロスタグランジンやサイトカインを放出する。これも局所炎症、疼痛の増強に重要だそうです。

その後は細胞レベルでの炎症増強が中心。尿酸ナトリウム結晶はオプソニン効果により被食作用が増強します。CR3Fcγなど多くの好中球表面受容体が結晶との結合に関与し、以降好中球からメディエータが放出され、血管拡張、発赤、疼痛がもたらされます。同時にスーパーオキサイド、過酸化水素、一重項酸素等の活性酸素種も産生されます。この食作用に引き続き、単球が活性化され、私たちのよく知る炎症性サイトカイン、IL-1, TNF-α, IL-6, IL-8が産生されるとともにCOX-2も産生されると。上記を考えるとやはり、好中球の作用を抑制し、炎症が大火事となる前に押さえこむのがコルヒチン、火事が大きくなったときにCOX-2を阻害して押さえ込もうとするのがNSAIDsと理解できます。

では急性発作はどのように消退していくのでしょうか?一つは関節内の問題。アポリポ蛋白BおよびE。痛風による急性関節発作では関節液内の蛋白濃度が低下しています。コーティングが薄くなれば、好中球がより結晶に結合しやすくなります。炎症の消退過程で前述のリポ蛋白が関節液に増えてくると、好中球の脱顆粒を抑制します。次にACTH1-39などのメラノコルチン。そしてPPAR-γ、単球の食作用を抑制するとともに、さまざまな炎症性サイトカインの発現を抑制するようです。またPPAR-γのリガンドはCD36の表面受容体をもつ単球への分化を促進、これが死滅した好中球の除去に役立つようです。そしてこの単球の分化が急性発作終息にも関与しているとのこと。単球は幼弱マクロファージを経て成熟マクロファージへと分化していきますが、前2者はTNF-α, IL-1, IL-6などの炎症性サイトカインやPGなどを産生し、後者は抗炎症性サイトカインであるTGF-βを産生するようです。したがって単球から成熟マクロファージへの分化が炎症相から抗炎症相への転換につながることが推察できます。このように痛風の短期自然史には接着分子と白血球誘導から細胞分化まで、複雑な病態生理がからんでいるのは非常に興味深いところと思われます。

 

なぜこの論文に目をとおしたのか?それは15年ぶりに上記の病態が突発したからです。

それも4月の終わりに起こり、今年の大型連休はロキソニンとずっと一緒。プチ山歩きもできませんでした。言い訳をするわけではありませんが、そんなに暴飲暴食をしたわけではありません。やはり混み合った地下鉄通勤が、本来田舎ものである私にとってストレスだったのか?5月の半ばまでひきづりました。5月半ばの東京での研究会(のあとの立石詣で)と同末の福岡での麻酔科学会(と屋台での情報交換会)。その後も思い当たる節があります。そういえばまだ左足には違和感があります。新たに好中球の遊走と未熟マクロファージの発現を抑止する必要性があるとおもわれます。

 分化誘導療法は臨床血液学では当たり前となっているそうです。ほうれん草には顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子が多く含まれ、白血球の分化にも関与する可能性があるとの説もあります。とりあえずビールのあては、ほうれん草のおひたしでと思います。

                  

平田 学



mh5963ya at 17:33|PermalinkComments(0)

2016年04月17日

京滋麻酔科医会講演会

 昨週金曜日は第24回京滋麻酔科医会学術講演会がありました。私も異動後初の講演会であったので、参加させていただきました。

第一部は筋弛緩薬によるアナフィラキシーの乳児症例報告。筋弛緩薬によっては初回投与でもアナフィラキシーを生ずることがあるが、その病態なのか?私は一般的に妊娠中は免疫寛容状態にあり、これは胎児側でも同様であると理解してきました。ところが妊娠後期になると胎児の液性免疫系も出生準備段階に入ると考えられ、IgEさえ作り出すことが可能となるそうです。それを裏付けるのが厚生労働省科研の アレルギー疾患に係わる胎内・胎外因子の同定に関する研究“ 。妊娠中の絨毛膜炎や出生後のRSV感染は新生児の反復性喘息をの比率を増やすというもの。すなわち妊娠後期から出生直後の炎症がⅠ型アレルギーが関与する乳児期喘息に影響する可能性があるということ。おおざっぱに前者ではIL6,8は増加し、後者ではTLR-3が増加していたとのこと。IL6では液性免疫、後2者では自然免疫を中心に賦活化し、最終的に局所炎症を増強するものと考えられるます。従って妊娠後期には胎児はⅠ型アレルギー反応をいつでも引き起こせる段階に入っていると想像できます。もし母体が妊娠後期に筋弛緩薬を用いた全身麻酔を受けていたとするなら、少量の筋弛緩薬は胎盤を通過するので、それに対する抗体が産生されていても不思議はありません。また化粧品の一部には4級アンモニウムが含まれてるとのことなので、これがある種の筋弛緩薬と交差性を持つ可能性も否定はできません。当たり前ですが乳児の麻酔を管理することもある私の所属施設でもまったく他人事ではありません。母体の筋弛緩薬暴露の既往、妊娠後期のおよび出生直後の胎児環境あるいは新生児炎症性病態の有無について可能であれば教えていただき、当施設なりの対策を立てていきたいと考えます。

2部は麻酔のメカニズムについてのお話。細かく丁寧に説明され、非常に学術的でありました。が、生化学が苦手な私にとっては少し難解なお話でした。メカニズム解析に関しては一元的なアプローチではなく多次元的なアプローチが必要であるという点で飲み込みました。すみません。もう少ししっかり勉強いたします。

3部はK大学のK先生。高名な先生です。もちろん専門医制度について少し突っ込んだお話も出ていました。どうなるんでしょうか?麻酔科専門医(実は当時は2階部分を専門医としておらずいきなり指導医試験でした)試験には実技試験があり、K先生もよく試験官をされていたそうです。講演の枕の部分で、15年ほど前に実技試験のために京都に来られた時のエピソードを話しておられました。両大学とどちらかの日赤に行ったと思うとおっしゃっていましたが、じつはその時の受験者が私でした。実技中は私のペースで施行できるよう配慮されておられましたし、合間にも気さくに声をかけていただきました。当時私が救急領域に興味があることを申しあげると、K大も救急に力をいれているから、興味があれば見学にきてくださいと優しくお話しいただきました。この言葉が救急科専門医を取得する一因であったと言っても過言ではありません。

 

前施設にはよく徒歩で行きましたが、現施設はどうでしょうか?翌々日の日曜日に敢行してみました。本町通りを北上。なんと前施設近傍でこの日日勤で3月まで指導していた研修医の先生と偶然遭遇。
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さらに鴨川左岸を北上。
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今年はカープが優勝するのでしょうか?三条大橋を渡り、三条小橋へ。まだ高瀬川沿いの桜が残っていました。
河原町通りを北上、丸太町通りにぶつかった時点で左折。御所南側を西進し閉めて2時間10分。ただし地震での登院となればこのルートは無理で、もちろん許可があればの話ですが、十分に耐震補強された名神高速あるいは新幹線の橋を渡らなければなりません。場合によっては水量が少なければ自力(かなり多くの荷物を背負っていると思いますが)で鴨川を渡河しなければならないかもしれません。左岸側と右岸側の物流が分断される可能性もあり、もしもの時は陸自による緊急架橋も視野に入れておく必要性があるのかもしれません。

 

                             平田学

 



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2016年04月03日

洛中の名桜

 満開と聞いたので、少し遠出してみました。 
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  いつもの疏水の桜です。見事に咲いております。

 御所まで足を伸ばしてみました。久しぶりに来ましたが、中は広々としています。
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 蛤御門です。長州藩が勝っていたら維新は早くなったのでしょうか?

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 その維新にもかかわった水戸藩邸あとです。
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 その前にはありがい神社があります。

足腰に効く護王神社です。イノシシがシンボルなのでしょうか、イノシシ神社とも呼ばれています。しかし申年なので猿の絵馬が奉納されています。
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  ここは先日終了した朝の連ドラの主人公広岡浅子の生誕地でした。
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 この近傍に新しい勤務先があります。
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  救命センターも手術室もこの棟にあります。研修で知りましたが、近い将来建て替えの計画があるそうです。
 京都らしいエリアに職場が移り、真新しいばかりです。ここは全国で初めて救命救急センターができた施設の一つです。もちろん高度急性期病院としての機能維持をはかっていくこととなると思います。そのためにキーとなるのは、救急医療とそれを支える集中治療。そして高難易度手術をサポートする周術期管理だと考えます。それらに興味の有るかたは病院ホームページにアクセスいただければありがたいと存じます。医師、看護師、臨床工学士を含むメディカルスタッフの方々大歓迎です。麻酔科医については公募しておりますのでホームページをご参照ください。
 帰りがけ大岩山の山桜も見てきました。下段の写真、霞んではいますが、多くの人で賑わっているであろう梅田のビル群が写っています。けなげに、見るひとも少ないながら見事な一人咲きです。
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 歴史ある施設でみなさんが満開の花を咲かせるのを心待ちにしています。

 

                      平田学

 



mh5963ya at 17:03|PermalinkComments(0)